1996 war sein Einstiegsjahr in das Profiboxgeschäft. Besonders in den Anfangsjahren kam ihm seine Erfahrung aus dem Kickboxen zugute, wo der gesamte Körper bestmöglich gefordert wird.

Von 2000 bis 2003 kämpfte er um den WBO-Titel und galt dabei als legitimer Nachfolger der damaligen Nummer Eins im Schwergewicht Lennox Lewis.
Zwischen 2004 und 2007 kämpfte er um den IBF-Titel, ehe er ab 2008 Titelvereinigungskämpfe gegen WBO-Weltmeister Sultan Ibragimow, Tony Thompson,
IBF-Herausforderer Alexander Powetkin, sowie Hasim Rahman kämpfen musste.
All diese physisch und psychisch anstrengenden Kämpfe bestreitet er siegreich. Allerdings wird immer wieder Kritik an seinem ruhigem, kontrollierten, risikoarmen Stil deutlich, den besonders die auf Spektakel ausgehenden Amerikaner negativ ansehen.
Dies ist auch ein Grund dafür, warum seine in Deutschland und in der Ukraine vorherrschende Popularität in den USA nie so richtig bestätigt wurde. Der für einen Schwergewichtsboxer typische „Punch" fehlt ihm schlichtweg nach Ansicht der amerikanischen Boxfans.

Zwei große Niederlagen, an denen er noch heute arg zu knabbern hat, ereignen sich in seinen Krisenjahren 2003 und 2004, als er am 8. März 2003 in der Preussag Arena zu Hannover in der WBO-Titelverteidigung durch einen technischen K.o. in der zweiten Runde gegen Corrie Sanders verloren hat.
Wladimir wurde am Kinn getroffen und ging insgesamt vier Mal zu Boden. In der 2. Runde wird der Kampf abgebrochen. Seither hat er den unrühmlichen Spitznamen „Glaskinn".

Die zweite gravierende Niederlage ereignete sich nur 11 Monate später, in Las Vegas gegen Lamon Brewster der technische K.o. in der fünften Runde erfolgte.
Die Wirkungstreffer, die letztendlich zum Kampfabbruch durch den Ringrichter in der 5. Runde führten, waren einem erhöhten Blutzuckerwert zuzuschreiben.
Die Klitschkotheorie besagt, dass die Manipulation der Getränke letztlich für das Ausscheiden verantwortlich gewesen sind. Richtig bewiesen konnte diese Vermutung jedoch nie werden.

In der Zeit seiner größten sportlichen Krise entschloss er sich auch zu einem Neuanfang mit einem neuen Trainer, Emanuel Stewart, der ihn bis heute betreut.

Selten musste ein Boxer so viele verletzungsbedingte Absagen wie Dreifach-Weltmeister Wladimir 2002 verkraften. Letztlich steht nur der Kampf gegen das Großmaul David Haye zu Buche.
Erst zwei verletzungsbedingte Absagen in Folge gegen Dereck Chisora, jetzt
musste auch die freiwillige Titelverteidigung gegen Jean-Marc Mormeck um drei Monate verschoben werden. Eine Nieren-Operation ließ einen Kampf gegen Mormeck nicht zu. Eine Situation, die den ehrgeizigen Klitschko wurmt, zumal die erneute Verletzung seine Kritiker wieder auf den Plan gerufen hat.
Trotzdem hat er noch ein Ziel: „Ich wünsche mir, dass ich mit 50 noch so fit bin, dass es möglich wäre, im Ring zu stehen. Das würde bedeuten, dass ich gesundheitlich und psychisch topfit bin. Warten wir es ab!"

Das Jahr 2012 soll das Jahr des Ukrainers werden, nicht nur weil zum ersten Mal eine Fußball-EM in seinem Heimatland stattfindet. Mit 35 Jahren befindet er sich im besten Boxalter. Im Interview mit „On the Ropes Boxing Radio" verriet er: „Ich denke, dass 2012 ein arbeitsreiches Jahr wird”, so Klitschko. „Mein nächster Kampf ist ja im März, vom Terminplan her gingen sich nächstes Jahr drei Kämpfe aus."

Gegner stehen auch schon bereit. So werden mit dem regulären WBA-Weltmeister Alexander Povetkin und Robert Helenius bereits zwei mögliche Gegner genauestens analysiert: „Ein Kampf gegen Alexander Povetkin oder Robert Helenius wäre fantastisch”, so Klitschko. „Ich bin bereit für sie, obwohl Povetkin bereits zwei Mal die Chance hatte, gegen mich zu kämpfen. Zwei Mal kam etwas dazwischen. Gegen Helenius wäre auch toll, weil er ein großer Kerl ist. Ich kämpfe meistens gegen kleinere Gegner, was aber eigentlich ziemlich kompliziert ist, weil man sich nicht so sehr nach vorne beugen darf und die Balance behalten muss, wenn man schlägt. Ich würde gerne wieder gegen große Gegner boxen.”


Derzeit scheint es trotz der bekannten Schwächen im Schwergewicht keine Gegner für die Klitschkobrüder zu geben, die ihnen boxerisch das Wasser reichen können. Die Sprüche sind groß, die Umsetzung im Boxring lässt dagegen häufig zu wünschen übrig.
Für viele hat der Begriff „KlitschK.o. Symbolc